Z-DNA結(jié)合蛋白1（ZBP1）是一種重要的病原體感應(yīng)蛋白，其被激活后能夠觸發(fā)壞死信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，并可能會(huì)造成嚴(yán)重的組織損傷。然而，目前能夠特異性、有效地抑制或降解ZBP1的藥物仍然缺乏。有鑒于此，南開(kāi)大學(xué)劉書(shū)琳研究員開(kāi)發(fā)了基于共價(jià)識(shí)別的PROTAC（C-PROTAC）分子，并將其用于降解ZBP1。
本文要點(diǎn)：
（1）C-PROTAC由作為識(shí)別片段的DNA適配體和E3酶招募單元組成，二者通過(guò)含N-酰基-N-烷基磺酰胺（NASA）基團(tuán)的連接子進(jìn)行結(jié)合。DNA適配體可特異性結(jié)合ZBP1，而含有NASA的連接子則能夠促進(jìn)PROTAC和靶蛋白之間形成共價(jià)鍵。隨后，E3連接酶招募單元可指導(dǎo)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解ZBP1-PROTAC復(fù)合物。
（2）C-PROTAC結(jié)合了DNA適配體的高特異性、共價(jià)結(jié)合的效率以及PROTACs的降解誘導(dǎo)能力，能夠?qū)崿F(xiàn)有效的靶向蛋白降解。綜上所述，該研究構(gòu)建的ZBP1在選擇性消除疾病相關(guān)蛋白和開(kāi)發(fā)新的治療策略等方面具有重要的應(yīng)用潛力。
Rentang Huang. et al. Targeted Degradation of ZBP1 with Covalent PROTACs for Anti-Inflammatory Treatment of Infections. Angewandte Chemie International Edition. 2025
DOI: 10.1002/anie.202423524
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202423524
