靶向蛋白降解（TPD）策略能夠選擇性降解致病蛋白，其與傳統(tǒng)小分子抑制劑相比具有非常顯著的優(yōu)勢。代償通路的激活導致小分子可能會產(chǎn)生復發(fā)和耐藥，而TPD則可通過促進蛋白質(zhì)降解來解決這一限制，以降低長期復發(fā)和耐藥的可能性。然而，雙功能TPD分子目前仍面臨溶解度低、生物利用度差以及腫瘤特異性有限等挑戰(zhàn)。有鑒于此，浦項科技大學Won Jong Kim開發(fā)了基于聚合物的納米顆粒，其可通過疏水標記方法將TPD策略與納米技術進行結(jié)合。
本文要點：
（1）疏水聚合物標記的納米顆?？赏ㄟ^結(jié)合模擬錯誤折疊蛋白質(zhì)中的疏水殘基的疏水聚合物促進靶向蛋白質(zhì)降解。該系統(tǒng)結(jié)合了聚合物平臺的降解和遞送能力，可誘導蛋白質(zhì)降解，并同時提高溶解度、穩(wěn)定性和腫瘤靶向性。這些納米顆粒是由雄激素受體配體（ARL）偶聯(lián)的疏水聚乳酸（PLA）和親水聚乙二醇（PEG）通過GSH切割的二硫鍵連接而成的嵌段共聚物所組成。
（2）在水溶液中，該嵌段共聚物（ARL-PLA-SS-PEG）可形成膠束，進而能夠在還原性的細胞環(huán)境中發(fā)生降解。研究發(fā)現(xiàn)，該膠束可在體外對目標雄激素受體（AR）表現(xiàn)出顯著的降解作用。在荷瘤小鼠模型中，該膠束能夠在腫瘤內(nèi)大量積累，并顯著抑制腫瘤的生長。機制研究表明，該膠束介導的TPD是一種涉及蛋白酶體和自噬體的雙重途徑。綜上所述，該研究構(gòu)建了一種用于蛋白質(zhì)降解的通用平臺，能夠為開發(fā)疾病特異性TPD分子提供一個新的策略。
Seohee Lee. et al. Targeted Protein Degradation in Cancer Therapy via Hydrophobic Polymer-Tagged Nanoparticles. ACS Nano. 2025
DOI: 10.1021/acsnano.4c12747
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12747
