精準(zhǔn)調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)、復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）以破壞腫瘤發(fā)生和重塑腫瘤內(nèi)免疫浸潤(rùn)是一種能夠增強(qiáng)癌癥治療的有效方法。蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）是一種新興的化學(xué)敲低技術(shù)，其能夠在癌癥環(huán)境中降解致癌蛋白的穩(wěn)態(tài)，并誘導(dǎo)其發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療。然而，如何實(shí)現(xiàn)PROTACs對(duì)疾病環(huán)境刺激的選擇性反應(yīng)以及對(duì)靶蛋白的精準(zhǔn)干擾仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的難題。此外，高分子量和異雙功能結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的多步驟合成以及有限的滲透性等問題也會(huì)進(jìn)一步阻礙PROTACs的體內(nèi)功效。有鑒于此，香港理工大學(xué)邢本剛教授開發(fā)了一種具有TME響應(yīng)性、酶激活的可點(diǎn)擊PROTACs，其具有短肽標(biāo)記的泊馬度胺衍生物，可通過組織蛋白酶實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性切割，以誘導(dǎo)暴露的半胱氨酸與2-氰基苯并噻唑標(biāo)記的表觀遺傳蛋白配體JQ1發(fā)生正交交聯(lián)，進(jìn)而能夠僅在腫瘤區(qū)域內(nèi)促進(jìn)原位降解物的形成。
本文要點(diǎn)：
（1）系統(tǒng)的蛋白質(zhì)分析和蛋白質(zhì)組學(xué)分析等結(jié)果表明，具有TME特異性的可點(diǎn)擊PROTACs不僅可以選擇性地消除表觀遺傳蛋白，無需繁瑣的預(yù)合成來橋接不同的小分子雙彈頭片段，而且與傳統(tǒng)的高分子量PROTACs相比，其也具有更好的腫瘤穿透性。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種可點(diǎn)擊的PROTACs能夠在體內(nèi)外有效下調(diào)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡配體1(PD-L1)，重塑TME，進(jìn)而可通過調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫增強(qiáng)治療效果。
Caixia Sun. et al. Enzyme-Activated Orthogonal Proteolysis Chimeras for Tumor Microenvironment-Responsive Immunomodulation. Angewandte Chemie International Edition. 2025
DOI: 10.1002/anie.202423057
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202423057
