蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）是由連接體連接的感興趣蛋白（POI）配體和E3連接酶配體組成的雙功能分子，其能夠同時招募POI和E3連接酶，從而誘導POI的降解，在疾病治療領域中具有巨大的應用潛力。通過連接體的設計和配體的修飾建立多功能平臺以提高降解效率和抗腫瘤活性是PROTACs的開發面臨的嚴峻挑戰。DNA四面體是一種可編程、可修飾的納米材料，其能夠精準組裝和選擇性地識別分子，并靈活調節分子之間的距離，是一種理想的連接體。有鑒于此，福州大學楊黃浩教授和盧春華教授開發了基于DNA四面體的多價PROTAC（ASTD2-PRO）。
本文要點：
（1）實驗利用DNA四面體作為連接體，將靶向腫瘤細胞、識別E3連接酶和多個POI等模塊進行組合。研究者將與多種惡性腫瘤的病因和進展相關的無成藥性靶蛋白信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）作為研究案例。與傳統的二價PROTACs相比，具有兩個STAT3識別模塊的AS-TD2-PRO在增強腫瘤特異性靶向和降解效率等方面能夠表現出良好的性能。
（2）在小鼠腫瘤模型中，AS-TD2-PRO也具有優越的治療活性。綜上所述，該研究證明了DNA四面體驅動的多價PROTAC是一種多功能PROTAC，有望為癌癥治療開辟一條新的途徑。
Shiqing Li. et al. DNA Tetrahedron-Driven Multivalent Proteolysis-Targeting Chimeras: Enhancing Protein Degradation Efficiency and Tumor Targeting. Journal of the American Chemical Society. 2025
DOI: 10.1021/jacs.4c16438
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c16438
