應激顆粒（SGs）是在應激刺激下形成的無膜細胞質隔室。在這些隔室中，大多數翻譯因子會發生停滯，而激活轉錄因子4(ATF4)則能夠被優先翻譯以確保細胞可以在應激條件下存活。在腫瘤發生過程中，癌細胞會在腫瘤微環境中遇到多種應激條件。然而，癌細胞會如何利用ATF4的促生存作用目前仍不明確。G3BP1/2是SG網絡的中心節點，可調節SG的動態變化。有鑒于此，中國醫學科學院北京協和醫學院劉曉輝研究員、山東大學康東偉教授和董婷教授設計了兩個小分子，#129和PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）降解劑129(PT-129)，其可特異性靶向G3BP1/2的NTF2L結構域（蛋白質和RNA相互作用的關鍵樞紐）。
本文要點：
（1）這些化合物可抑制應激細胞中應激顆粒的形成，并分解已有的應激顆粒。研究發現，PT-129的藥理抑制作用可在體外抑制成纖維細胞介導的癌細胞增殖，并在體內遏制腫瘤生長。
（2）機制研究表明，SG可通過遷移性胞吐（與成纖維細胞相關的腫瘤生長的主要媒介）促進ATF4從成纖維細胞傳遞到腫瘤細胞。實驗結果表明，PT-129介導的應激顆粒分解可破壞ATF4的傳遞，從而能夠阻止癌細胞增殖。綜上所述，該研究構建的化合物可通過調節應激顆粒的動力學實現癌癥治療干預。
Ting Dong. et al. G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c11146
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11146
