如何安全有效地利用先天免疫增強(qiáng)癌癥免疫治療是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的難題。有鑒于此，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所譚蔚泓院士、張鵬暉研究員、程明研究員和Jingyi Chen利用DNA模板聚合方法編碼多種人工適配體-藥物密碼子，開發(fā)了一系列可編程、基于適配體的多特異性接合體，并將其用于廣泛提高先天免疫和適應(yīng)性免疫，以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療。
本文要點(diǎn)：
（1）所有的環(huán)狀單鏈多價(jià)適配體-藥物偶聯(lián)物（os-mvApDCs）都具有樹狀結(jié)構(gòu)、精確的尺寸和出色的穩(wěn)定性，能夠延長血液循環(huán)、在腫瘤中靶向積累和實(shí)現(xiàn)快速、多受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。研究發(fā)現(xiàn)，靶向CD8+ T細(xì)胞上的Pd-1和腫瘤細(xì)胞上的Pd-L1/c-Met的三特異性接合器（Sl/Pd/Mjos-mvApDCsSMT）可招募大量免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，并釋放細(xì)胞毒性MMAE和免疫調(diào)節(jié)劑，以誘導(dǎo)嚴(yán)重的細(xì)胞死亡和廣泛激活的先天免疫。當(dāng)與αPD-1阻斷劑聯(lián)合使用時(shí)，在腫瘤中浸潤并擴(kuò)增的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量會發(fā)生顯著增加（比未治療對照組相比增加10倍），并表現(xiàn)出強(qiáng)大的功能（IFN-γ+/GzmB+）和低衰竭性（PD-1+TIM-3+）。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，先天免疫和適應(yīng)性免疫可以有效消除腫瘤中的免疫抑制性MDSCs、Tregs和M2樣巨噬細(xì)胞，促進(jìn)引流淋巴結(jié)中樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，從而能夠產(chǎn)生強(qiáng)大且持久的全身抗腫瘤功效。綜上所述，該研究開發(fā)的可編程DNA模板打印技術(shù)能夠合理設(shè)計(jì)具有模塊化組成和功能的多特異性治療藥物，有望為推動(dòng)多功能個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展提供一個(gè)新的工具。
Jinling Chen. et al. Programmable Circular Multispecific Aptamer-Drug Engager to Broadly Boost Antitumor Immunity. Journal of the American Chemical Society. 2024
DOI: 10.1021/jacs.4c06189
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06189
