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目前C-H鍵活化是有機分子官能團化最直接的方法，目前C-H鍵活化領域通常需要使用特定的導向官能團用于控制反應的活性和選擇性。開發能夠利用本征官能團作為導向基團的C-H鍵官能團化方法學具有廣闊的應用前景，在過去的十年間，人們發展了雙功能配體，實現了自由羧酸、脂肪胺、酰胺、醇的C(sp3)-H活化。但是目前仍沒有對酮、羧酸酯化合物的C(sp3)-H鍵活化方法。有鑒于此，Scripps研究所余金權教授等報道發展了甲基β-C-H鍵衍生化官能團化，這種方法使用單個氨基保護的中性酰胺配體（MPANA），實現了酮或羧酸酯的分子間芳基化、羥基化、分子內C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯。 圖1. 酮和酯直接C(sp3)-H活化的挑戰和各種策略作者在這項研究中，通過強酸性添加劑和開發的新型單保護氨基的中性酰胺（MPANA）配體，實現了多種酮和羧酸酯化合物的轉化，包括分子間芳基化、氧化反應、分子內C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯。開發的這些反應對環狀化合物具有良好的兼容性，實現了合成螺環結構和疇環結構化合物。反應機理和DFT理論計算研究結果表明MPANA配體修飾的Pd催化劑具有更好的催化劑-底物親和性，而且加快切斷C-H鍵的反應動力學。圖2. 分子間的甲基β-C-H鍵芳基化。配體、反應環境、反應物兼容如圖2a，以3,3-二甲基-6-苯己烷-2-酮（1a）作為模型反應物，4-碘甲苯作為偶聯試劑。選擇四氟硼酸-乙醚絡合物作為添加劑，促進乙酸鹽從Pd催化劑中解離。對含有乙酰胺（NHAc）作為CMD堿（協同金屬化/脫質子化，concerted metalation/deprotonation）的雙功能L,X型配體進行篩選，包括MPAO（L1′）、MPAAM（L2′）、MPAQ（L3′）、MPAThio（L4′）。對比測試了幾種X,X型配體，發現沒有生成產物。基于以上研究結果，優化了配體的結構，提出配體安裝合適的弱配位官能團能夠保持Pd催化劑的催化活性，因此得到MPANA配體（L7′），L7′其中含有弱σ供體和-NHAc（作為CMD堿），得到32%的產率。隨后進一步優化配體結構，得到L1-L4配體，其中L1實現了高達95%的產率。此外，合成了弱導向官能團的酮（L5）、酯（L6）雙齒配體，分別得到67%和46%的收率。另外，發現β-氨基酸保護的單齒配體（L7）同樣得到20%的收率。 底物拓展。如圖2c所示，測試了反應對芳基碘化物的兼容性。首先測試了各種電子變化的對位取代芳基碘化物，收率達到52-92%（2a-2l）。間位取代芳基碘化物在反應中也有良好的表現，CH3、鹵素、CF3和CF3O（2m-2p, 2s）的產率較高，NO2和CHO的產率較低（2q-2r）。鄰位的F和OCH3分別得到68%和50%的收率（2t, 2u）。此外，3,5-2(CF3)取代的反應物具有53 %的產率（2v）。酮的兼容性。如圖2d所示，含有α-偕-二甲基和正己基分子鏈的脂肪酮能夠得到70%的產物（3b），產物中還包括10%的二芳基化產物。相比的，α-三甲基取代酮得到更高比例的二芳基產物（3c），這可能是因為甲基β-C-H鍵的數量增加導致。2,2-二甲基環己烷-1-酮（1d）的產率為51%，表明該反應方法兼容環酮。含有單個α-甲基（3e-3k）的多種酮的產率都很高。在一個烷基分子鏈含有醚、F、Cl和酰胺基團的底物的產率得到中等至良好（3h-3l）。與先前報道的亞胺TDG化學（主要局限于甲基酮）相反，該策略也成功地擴展到具有不同取代模式的酮（3m-3r）。該反應兼容體積更大的取代基，包括環狀和異丙基（3s-3u），產率達到50-94%。羧酸酯化合物同樣兼容，但是產率有所降低至60-62%（3v, 3w）。 圖3. 甲基C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯構筑分子內C-C鍵為了展示這個催化反應體系的強大，拓展了一些具有挑戰性的反應。如圖3a所示，比如將C-H鍵余其他官能團之間形成環狀結構是能夠與傳統成環反應實現互為補充的方法，作者篩選反應條件后，發現L2配體和Selecfluor作為氧化劑，實現了C(sp3)-H/C(sp2)-H分子內偶聯。另外，如圖3b所示，除了構成比較簡單的環狀結構，這種方法還能夠構筑螺環結構或者疇環結構。 在以上分子內構筑C-C化學鍵的基礎上，作者研究這個體系與雜原子之間進行C-H官能團化。如圖4所示，通過反應條件篩選，發現使用L3配體，在β-C-H鍵乙酰氧基化得到72 %的產率，并且許多底物拓展反應表現良好的反應性。反應機理研究。由于芳基化產物的β-位點沒有發生氘代，說明C-H鍵切斷步驟是非可逆的過程。沒有發生α-氘代反應的現象說明沒有發生烯醇化，因此說明酮通過中性的羰基氧配位。動力學同位素效應達到6.1，說明切斷C-H鍵是反應的決速步驟。而且發現分子內C(sp3)-H/C(sp2)-H偶聯反應的C-H鍵切斷決速步驟是不可逆的。DFT理論計算。通過DFT理論計算研究陽離子Pd促進酮的結合以及C-H鍵切斷。比較了X,X配體（MPAA）和L,X配體（MPANA）與Pd結合的穩定性，結果顯示Pd與L,X配體結合的更好（能量的優勢為14.1 kcal mol-1）。而且發現L,X配體結合的情況具有更短的O-Pd化學鍵。其次，計算理論不同配體對反應決速步驟的影響。發現MPANA與氨基酸、酮、酯、酰胺（中性）之間反應形成的過渡態在能量上更加穩定，能量比MPAA配體形成的過渡態能量低5.7 kcal mol-1。計算發現HBF4對于穩定陽離子Pd物種非常重要。計算發現形成C-O的步驟更容易通過外球SN2機理發生，外球SN2的過渡態能量比內球SN2的過渡態能量低12.8 kcal mol-1。 具有大體積取代基的酮和羧酸酯化合物通常使用TDG方法(瞬態導向官能團，transient directing group)難以進行反應，但是通過這種β-位點的多功能官能團策略在沒有外源性導向官能團的幫助下表現優異的性能。這項研究展示了弱σ-螯合的導向C(sp3)-H官能團策略的功能。通過Br?nsted酸添加劑和配體的設計是增強Pd(II)中心穩定性和增強催化劑-反應物之間的結合以及增強反應性的關鍵。這種策略能夠用于合成螺環化合物和疇環化合物，有助于解決通常螺環化合物或疇環化合物的合成需要更多復雜的步驟的難題。Li, YH., Chekshin, N., Lu, Y. et al. β-C?H bond functionalization of ketones and esters by cationic Pd complexes. Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08281-4https://www.nature.com/articles/s41586-024-08281-4
