研究背景
倍半萜是指分子中含15個碳原子的萜類化合物,是含有三個異戊二烯單元。其中，吡咯烷倍半萜是一類具有重要生物活性的天然化合物，因其在藥物開發(fā)中的潛力而成為了研究熱點。然而，合成復雜天然產(chǎn)物如吡咯烷倍半萜時，合成路線的選擇和優(yōu)化往往面臨諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的合成方法依賴經(jīng)驗豐富的化學家通過試錯法來識別可行的合成中間體，但隨著分子復雜性的增加，預測性顯著降低，尤其是在面對具有高度結(jié)構(gòu)復雜性的目標分子時，這種方法既費時又費力。為了解決這一問題，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究員以及李春雨攜手在“Nature”期刊上發(fā)表了題為“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”的最新論文。文章提出了通過計算輔助合成規(guī)劃（CASP）和虛擬篩選技術來輔助設計合成路線。具體來說，研究人員構(gòu)建了一個虛擬庫，包含難以獲得的晚期中間體類似物，并通過反應性篩選優(yōu)化合成路線。通過這種方法，避免了傳統(tǒng)方法中的繁瑣試錯過程，快速識別出有效的合成途徑。此外，研究中還引入了輕量化的反應物參數(shù)化方法，以替代昂貴的DFT過渡態(tài)計算，從而提高了計算的可擴展性和效率。該方法有效地指導了二十五種天然存在的吡啶惡烷的合成，為天然產(chǎn)物的高效合成提供了新的思路和方法。
研究亮點
實驗首次構(gòu)建虛擬庫來優(yōu)化復雜分子的合成路徑，通過虛擬篩選中間體類似物的可行反應性，提出了新的合成路線。研究者構(gòu)建了一個虛擬庫，包含難以獲得的晚期中間體，并通過反應性篩選來優(yōu)化合成路線，避免了傳統(tǒng)合成中的繁瑣試錯實驗。
實驗通過計算密集的DFT過渡態(tài)分析替代傳統(tǒng)實驗，實現(xiàn)了更高效的預測。通過計算反應物的參數(shù)，代替了昂貴且時間消耗大的DFT過渡態(tài)計算，達到了在較大規(guī)模上快速進行反應預測的效果。這一方法不僅提高了計算效率，還為反應機制提供了重要的理論支持。
實驗結(jié)果表明，基于模式識別算法的CASP方法能顯著簡化復雜目標的合成規(guī)劃。該方法通過利用CASP預測算法和反應性篩選，成功解決了傳統(tǒng)合成中遇到的挑戰(zhàn)，尤其在化學類型復雜的天然產(chǎn)物和藥物合成中具有廣泛應用潛力。
- 實驗通過虛擬篩選優(yōu)化了吡啶惡烷合成路線，并成功合成了多個天然產(chǎn)物。通過重新規(guī)劃合成路線，研究者有效地合成了二十五種天然吡啶惡烷，并證實了該方法的高效性和可擴展性。
圖文解讀
結(jié)論展望
復雜分子合成不僅依賴于經(jīng)驗豐富的化學家進行反復試驗和錯誤，還可以通過計算輔助合成規(guī)劃（CASP）和虛擬篩選方法來加速這一過程。尤其是在面對合成中間體復雜性和反應性不確定性的情況下，CASP通過構(gòu)建精確的虛擬庫并結(jié)合多元回歸模型，能夠有效篩選出潛在的合成路徑，從而顯著提高合成效率。與傳統(tǒng)方法相比，CASP通過減少依賴大量實驗數(shù)據(jù)的需求，利用少量實驗數(shù)據(jù)（如5個實驗數(shù)據(jù)點）即可進行可靠的過渡態(tài)分析，這大大縮短了反應路線設計的時間。此外，虛擬篩選能夠在分子空間中快速導航，識別最具潛力的反應路徑，突破了傳統(tǒng)合成中面臨的“從一到多”的問題，為高復雜度分子的合成提供了新的解決思路。通過這些方法的結(jié)合，研究人員能夠更精確地預測反應結(jié)果，優(yōu)化合成路線，并擴展到更大的合成目標，尤其是天然產(chǎn)物和藥物的合成，具有廣泛的應用前景。Li, C., Shenvi, R.A. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08538-y
