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原創丨米測MeLab
編輯丨風云
研究背景
實現不帶電親水性碳水化合物實體的穩健而精確的結合是化學領域一個極具吸引力的挑戰。盡管過去幾十年已經提供了各種用于碳水化合物識別的優秀分子結構，包括無環受體、大環和折疊體，但最近的研究進展凸顯了合成分子籠的潛力。這些結構配備了精心設計的腔體，其中包含用于碳水化合物相互作用的定制非共價結合位點。這些籠受體采用互補性和預組織原理構建，通過非共價相互作用表現出高親和力和精致的碳水化合物識別選擇性，利用多價性和協同性。
綜述概述
在此，中山大學譚余副教授等人通過本綜述探討了用于碳水化合物識別的合成分子籠受體。作者根據這些分子籠的結構特征對其進行分類，分為共價有機籠和配位籠，這種分類方法有利于碳水化合物籠受體的設計和開發。總體而言，本綜述探討了籠狀受體的設計，闡明了籠狀受體與碳水化合物底物之間的相互作用和結合能力，以及它們的潛在應用。最后，總結了討論的要點，并對這一不斷發展的領域的未來發展方向提出了見解。
主要內容
碳水化合物識別機制
蛋白質和糖類的相互作用對生物系統的生理活動至關重要，如細胞凋亡、生長調節、免疫反應和信號傳導。天然凝集素是一類能與碳水化合物結合的蛋白質，但其結合親和力和選擇性有限。X射線晶體學揭示了蛋白質-碳水化合物復合物的分子相互作用，包括氫鍵、范德華相互作用、電荷輔助氫鍵、離子配對和金屬輔助相互作用。盡管天然凝集素在水環境中的結合親和力和特異性較弱，但多價性、協同性和互補性增強了這些特性。仿生方法面臨的挑戰包括碳水化合物的高親水性和缺乏獨特結構基序，以及水環境中氫鍵形成的減弱。分子籠受體通過提供預組織的腔和多個結合位點，提高了對糖的結合強度和選擇性，分子建模則有助于理解識別機制。
圖 碳水化合物的結合機制
共價分子籠受體
共價分子籠受體在碳水化合物識別領域取得了顯著成果，包括中性、陰離子和陽離子有機籠受體。
中性有機籠受體
中性有機籠受體在仿生碳水化合物識別中表現出色，通過CH···π和氫鍵與糖類結合，具有高親和力和選擇性。Davis和Wareham報道的中性籠C1在非極性溶劑中對糖類有很高的結合親和力。后續研究表明，這些籠狀結構在極性溶液中也能有效結合糖類，推動了糖類傳感器的發展。設計中結合水溶性和手性中心的新型分子籠有望提高葡萄糖傳感器在水介質中的識別能力和靈敏度。
圖 中性籠受體的結構及相關碳水化合物底物
陰離子有機籠受體
陰離子有機籠受體在水性介質中對特定底物展現出高選擇性和親和力，通過優化結構和增加結合位點顯著提升了識別性能。這些受體通過多種非共價相互作用實現穩固結合，模擬生物過程，如受體C16對O連接β-N-乙酰氨基葡萄糖展現出高親和力。進一步改良的受體C17-C20增強了結合能力，而受體C21和C27通過氫鍵和CH···π相互作用在水中對纖維二糖和葡萄糖表現出高選擇性。不對稱分子籠受體如C28-C30通過特殊結構實現了對手性碳水化合物的高效識別。盡管合成過程復雜且成本較高，這些分子籠為創建診斷和治療劑提供了策略，并為研究天然碳水化合物結合蛋白提供了模型。
圖 水溶性陰離子籠狀受體及相關碳水化合物底物
陽離子有機籠受體
陽離子有機籠受體，特別是吡啶基陽離子分子籠，通過極化C-H鍵提供氫鍵供體，實現水溶性和對糖類的高親和力。受體C31和C32展現出熒光響應性，與水中葡萄糖結合時熒光增強。這些受體在水溶液中對碳水化合物的識別具有潛力，但合成產量低且反應時間長，需要進一步優化以提高產量和結合能力。
圖 吡啶類陽離子籠型受體的合成、結構及結合性質
配位籠受體
配位籠受體通過離子或分子與有機配體的自組裝而構建，可提供可調節的空腔，以適應碳水化合物的結合。可分為金屬陽離子驅動、非金屬陰離子驅動和中性分子驅動的組裝體，每種組裝體都表現出不同的結合特性，從而拓寬了它們在分子識別和糖基化反應中的適用性。
金屬陽離子驅動組裝體
金屬超分子配位籠因其多功能配位中心和精心設計的配體，在碳水化合物識別中顯示出潛力。這些籠通過CH···π、氫鍵等相互作用實現對糖類的選擇性識別，如自組裝螺旋手性籠C33和超分子四面體金屬有機籠C34表現出對映選擇性識別和熒光增強。盡管在水溶液中實現高效可靠的糖類識別仍具挑戰，但金屬配位籠為開發水溶性受體提供了有前途的支架，有望在葡萄糖監測等領域發揮變革性作用。
圖 根據不同配位金屬分類的糖類配位籠受體
非金屬陰離子驅動組裝體
非金屬陰離子驅動的組裝體C46是一種有效的葡萄糖結合受體，由C3對稱三-雙（尿素）配體骨架和PO43-陰離子構成，形成三角反棱柱結構。該結構包含多個極性尿素部分，通過C–H…O和O–H…O氫鍵與糖類分子相互作用，在CD3CN中與糖類S1的結合常數Ka達到695 M-1。
中性分子驅動的組裝體
超分子膠囊C47作為一種新型人工催化劑，通過模擬天然酶的質子線雙活化模式，促進親核試劑和親電試劑的同時活化，有效催化多種糖基化反應，包括高β選擇性的O-糖基化和呋喃糖基化反應。這種膠囊由六個間苯二酚[4]芳烴單元和八個水分子在非極性溶劑中自組裝形成，具有廣泛的底物適用性、高選擇性、溫和的反應條件以及可回收性。盡管存在對特定底物活性降低和水溶液中潛在不穩定性等限制，但超分子膠囊C47的開發為生化合成提供了寶貴的工具，有望推動催化分子籠在糖基化反應中的應用。
圖 非金屬配位籠的結構及應用
總結與展望
過去三十年，糖類人工受體領域在制備和應用上顯著增長。研究人員設計了多樣化的分子籠結構，以超越天然受體的局限性，這些人工受體具有多樣的結構單元和眾多結合位點。共價分子籠和配位籠受體在催化碳水化合物識別領域發揮重要作用，但也面臨制備可及性、水溶性、金屬離子穩定性和毒性等挑戰。盡管如此，人工籠受體在模擬酶袋、促進糖基化反應、熒光響應性等方面展現出巨大潛力，尤其在糖尿病管理中，有望徹底改變血糖監測和胰島素輸送。未來，計算工具的發展將助力開發具有超高結合選擇性的籠狀受體。
表 合成籠狀受體對碳水化合物識別的特性
參考文獻：
Wu, B., Tang, R. & Tan, Y. Synthetic molecular cage receptors for carbohydrate recognition. Nat Rev Chem (2024).
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00666-3
