肺炎是一種由病毒和細(xì)菌感染引起的廣泛性疾病，每年導(dǎo)致近2億人患病，數(shù)百萬人死亡。尤其是呼吸道病毒可通過氣溶膠和飛沫感染，易引起聚集性感染，對(duì)人類健康和社會(huì)穩(wěn)定構(gòu)成嚴(yán)重威脅。呼吸道病毒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，在胞內(nèi)體中聚集并激活NADPH氧化酶2（Nox2）的活性。Nox2氧化酶的激活導(dǎo)致大量活性氧（ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致促炎的細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生，進(jìn)而誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重心肌損傷和呼吸衰竭。臨床上主要根據(jù)不同癥狀給予藥物治療，主要包括激素和免疫調(diào)節(jié)劑。然而，這些治療方法往往具有毒性和副作用，導(dǎo)致治療效果不理想。為了抑制病毒復(fù)制，臨床治療通常使用抗病毒藥物，包括小分子化合物、多肽和抗體。目前，只有針對(duì)病毒DNA/RNA聚合酶的核苷類似物和針對(duì)宿主蛋白的化合物可作為針對(duì)廣泛類別病毒的廣譜抗病毒藥物。但對(duì)于新出現(xiàn)的病毒，其序列可能無法在短時(shí)間內(nèi)確定，這使得快速開發(fā)特異性藥物和蛋白酶抑制劑更加困難。因此，建立廣譜病毒性肺炎治療策略勢(shì)在必行。
炎癥區(qū)域ROS水平的下調(diào)對(duì)于緩解炎癥、保護(hù)組織免受氧化損傷和抑制病毒復(fù)制至關(guān)重要。正常細(xì)胞中的氧化還原平衡由一系列酶抗氧化劑維持，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶（POD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等。然而，天然酶在疾病中的應(yīng)用充滿了挑戰(zhàn)和制約因素。天然酶通常由蛋白質(zhì)和RNA分子組成，這些分子易受環(huán)境變量影響，在病理?xiàng)l件下容易失去活性。為了解決天然酶抗氧化劑的諸多不足，人們?cè)O(shè)計(jì)和構(gòu)建了可以替代天然酶抗氧化功能的“納米酶”。研究報(bào)告稱，納米酶可用于治療許多炎癥相關(guān)疾病，包括神經(jīng)炎癥、感染性炎癥和骨關(guān)節(jié)炎。然而，由于內(nèi)部炎癥的復(fù)雜性，精確地將納米酶遞送和積累到炎癥部位以治療病毒性肺炎具有挑戰(zhàn)性。
鑒于此，天津醫(yī)科大學(xué)/天津大學(xué)鄭斌，清華大學(xué)程功和天津中醫(yī)藥大學(xué)楊龍等人報(bào)道了一種可降解且安全的鈰基單寧酸（CeTA）納米酶，并將其與自組裝肽結(jié)合，形成一個(gè)鼻腔吸入平臺(tái)（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，簡(jiǎn)稱為CeTA-K1tkP；tk，硫縮酮連接體；PEG，聚乙二醇）用于治療病毒性肺炎。
關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)
CeTA納米酶相較于傳統(tǒng)的CeO2基納米酶，在酸性條件下更容易降解，顯著提高了其生物安全性，這對(duì)于吸入治療應(yīng)用尤為重要，因?yàn)樗鼫p少了在體內(nèi)的持久性和潛在毒性。 CeTA展現(xiàn)了模擬CAT和SOD的酶活性，能夠有效清除細(xì)胞內(nèi)的羥基自由基和超氧陰離子，這對(duì)于抗氧化治療和減少氧化應(yīng)激具有重要意義。 CeTA-K1tkP納米平臺(tái)能夠在ROS過量的環(huán)境中通過自組裝響應(yīng)，增強(qiáng)在炎癥部位的保留和集中，這一特性對(duì)于提高治療效果和減少藥物全身分布的副作用具有創(chuàng)新性。 CeTA-K1tkP不僅在體外顯示出對(duì)H1N1流感病毒的中和效果，還能在體內(nèi)減輕由病毒引起的肺炎模型中的炎癥反應(yīng)，同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞從促炎M1型向抗炎M2型的轉(zhuǎn)變，顯示出其在抗病毒和抗炎治療中的潛力。
在 ROS 水平較高的發(fā)炎區(qū)域，CeTA-K1tkP上的硫縮酮連接基被裂解，導(dǎo)致 PEG 釋放，并且由于肽聚集成 β 折疊，炎癥部位出現(xiàn)纖維結(jié)構(gòu)。同時(shí)，這些結(jié)構(gòu)中的 CeTA 納米酶表現(xiàn)出類似酶的功能，可有效消除 ROS 并緩解炎癥，同時(shí)避免全身免疫抑制。
圖|CeTA納米酶的合成及酶學(xué)性質(zhì)
圖|CeTA-K1tkP納米平臺(tái)的自組裝性能
在由甲型流感病毒 (Flu A) 或仙臺(tái)病毒 (SeV) 介導(dǎo)的病毒性肺炎模型中，CeTA-K1tkP 可以在發(fā)炎的肺組織中發(fā)生響應(yīng)性變形，使納米酶能夠有效分解 ROS 并促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化進(jìn)入促愈合 (M2) 表型。
圖|CeTA-K1tkP治療H1N1肺炎的療效觀察
有趣的是，滴定和分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)表明 CeTA-K1tkP 與流感 A 病毒的血凝素 (HA) 和 SeV的血凝素-神經(jīng)氨酸酶 (HN) 蛋白結(jié)合，這可能解釋了 CeTA-K1tkP 的病毒中和作用。此外，CeTA-K1tkP減輕了細(xì)菌炎癥并減少了繼發(fā)細(xì)菌感染的小鼠病毒性肺炎模型中的組織損傷。因此，CeTA-K1tkP 納米平臺(tái)為治療以肺炎為代表的各種深部炎癥提供了一種有希望的范例。
圖|CeTA-K1tkP納米平臺(tái)消除病毒-細(xì)菌共感染肺炎模型中的肺部炎癥
智能響應(yīng)納米技術(shù)已成為改善炎癥治療和藥物靶向遞送研究的重點(diǎn)。研究人員基于肽基生物自組裝技術(shù)，開發(fā)了一種自組裝納米酶炎癥響應(yīng)平臺(tái)（CeTA-K1tkP），該平臺(tái)可在ROS大量產(chǎn)生的病理區(qū)域響應(yīng)聚集，從而增強(qiáng)催化活性和清除自由基的能力。CeTA-K1tkP平臺(tái)對(duì)炎癥疾病具有廣譜作用，并且可以通過多種方式給藥，研究人員預(yù)計(jì)它將對(duì)Covid-19、膿毒癥、腸炎和關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生治療作用。此外，這種基于炎癥觸發(fā)肽的可吸入非侵入性納米遞送平臺(tái)中的CeTA納米酶也可以替換為具有催化作用的其他納米顆粒，或其他具有治療作用的藥物，如干擾素、抗生素、激素等，以優(yōu)化治療藥物的遞送靶向性并有效消除其潛在的毒副作用。因此，可吸入炎癥引發(fā)的自組裝納米酶遞送策略為治療以肺炎為例的各種深部炎癥提供了一個(gè)有希望的范例。
參考文獻(xiàn)：
Peng, W., Tai, W., Li, B. et al. Inhalable nanocatalytic therapeutics for viral pneumonia. Nat. Mater. (2024).
https://doi.org/10.1038/s41563-024-02041-5
