研究背景
不對稱骨架編輯最近已成為一種強大的策略，通過不需要多步驟的從頭合成，直接實現不對稱到不對稱的轉化。然而，通過單原子邏輯進行異芳烴的對映選擇性骨架編輯仍然具有挑戰性。為了解決這一問題，東北師范大學劉兆洪/畢錫和團隊在“Nature Chemistry”期刊上發表了題為“Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles”的最新文章。本文報道了一種不對稱碳原子插入的對映體差異性脫芳構化骨架編輯方法，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作為卡賓前體，實現了吲哚和吡咯的骨架編輯。這一策略提供了一種簡便的方法，能夠從平面氮雜芳烴中合成具有三氟甲基化四面體立體中心的對映體豐富的六元氮雜環。本研究通過廣泛評估反應范圍、產物衍生化以及藥物類似物的簡潔合成，證明了這一對映體差異性方法的合成實用性。機制研究表明，優異的對稱選擇性來自于初始的環丙烷化步驟。該不對稱單原子插入策略預計將在單原子骨架編輯和芳香化合物的催化不對稱脫芳構化領域產生廣泛影響。
研究亮點
1.實驗首次實現了吲哚和吡咯的對映體差異性脫芳構化骨架編輯，得到了具有三氟甲基化四面體立體中心的六元氮雜環。通過采用不對稱碳原子插入策略，使用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作為卡賓前體，實現了吲哚和吡咯的骨架編輯。這種方法使得從平面氮雜芳烴中合成出具有高對映體豐富度的三氟甲基化六元氮雜環成為可能。2.實驗通過廣泛評估反應范圍、產物衍生化和藥物類似物的合成，驗證了這一對映體差異性方法的合成實用性。研究展示了該方法在多種吲哚和吡咯衍生物上的應用，證實了其在藥物分子合成中的潛力。產物衍生化進一步表明，該策略不僅適用于合成新型不對稱骨架，還能方便地衍生出具有生物活性的藥物類似物。3.實驗通過機制研究揭示，優異的對稱選擇性來源于初始的環丙烷化步驟。
通過機制研究，表明環丙烷化步驟在反應中起到了關鍵作用，這一步驟為實現高效的對稱選擇性提供了基礎。環丙烷化反應為后續的碳原子插入奠定了良好的立體選擇性，從而提高了對映體的選擇性和產率。
圖文解讀
總結展望
本研究開發了一種基于Rh催化的不對稱單碳原子骨架編輯方法，利用三氟甲基N-三氟甲基苯磺酰肼作為卡賓前體，成功實現了吲哚和吡咯的骨架編輯。這一反應能夠快速合成(S)-和(R)-對映體豐富的3,4-二氫喹啉和2,5-二氫吡啶，具有高選擇性的化學、區域和對映選擇性。我們的機理研究表明，反應通過順序的對映體選擇性環丙烷化和區域選擇性開環進行，且配置完全保留。由于氮雜骨架在自然產物和合成生物活性分子中廣泛存在，這種不對稱脫芳構化策略結合了CADA反應和單原子骨架編輯的優勢，不僅為獲取具有高對映體純度的氮雜環分子提供了簡便的路線，還為異芳烴的對映體選擇性骨架編輯提供了一種有前景的通用策略。。Zhang, X., Song, Q., Liu, S. et al. Asymmetric dearomative single-atom skeletal editing of indoles and pyrroles. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01680-0
