研究背景
飽和環胺在天然產物和生物活性化合物中廣泛存在。圍繞含氮雜環的多樣性合成，開發新型的合成方法一直是藥物化學領域的重要研究目標。近期有研究報道了飽和環胺的開環、氮原子消除、縮環反應等，這些轉化的目標產物通常不再包含氮雜環結構。因此，將飽和環胺轉化為擴環后的含氮雜環，并且還能保持其原有功能性，依然是一項長期存在的挑戰。為了解決這一問題，華東理工大學陳宜峰教授團隊在“Nature Chemistry”期刊上發表了題為“Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion”的最新研究成果。研究團隊通過釕催化的策略，成功實現了從簡單起始材料出發，將單個氮雜環轉化為多達五個其他氮雜環，為現有候選藥物的多樣化和增加臨床成功的前景，提供了很有前景的工具箱。
科學亮點
（1）實驗首次通過分子編輯技術，成功將甘氨酸衍生物作為兩個碳合成子直接插入到五元或六元飽和環胺中，得到具有不同環大小的氮雜環化合物。（2）實驗通過釕催化的C?C鍵形成、逆-氮雜邁克爾加成和內酰胺化反應，成功構建了合成上具有挑戰性的中型氮雜環，并通過進一步衍生化實現了對脂肪環的模塊化插入。（3）該方法成功地將單一的氮雜環轉化為多達五種不同結構的氮雜環，展現了其在藥物候選物多樣化方面的巨大潛力。
圖文解讀
總結展望
本文展示了利用甘氨酸衍生物對無張力飽和環胺進行骨架編輯的方法，提供了一個新穎的合成策略，可以通過區域選擇性的[n + 2]反應，快速構建中型氮雜環骨架。該方法不僅突破了傳統合成路線中的局限性，還能夠通過模塊化的碳單元插入實現環系統的多樣化。這為醫藥化學領域，特別是在藥物的結構多樣性和藥效優化方面，提供了新的思路。通過對市售藥物的晚期骨架編輯，證明了該平臺在藥物開發中的廣泛應用潛力，尤其在癌癥治療等復雜疾病的治療研究中具有重要意義。氘標記實驗進一步揭示了反應機制，通過研究氘同位素交換現象，揭示了氫轉移過程的可逆性和中間體的穩定性，為未來的反應機制設計提供了實驗依據。這項研究不僅拓展了氮雜環化學的合成手段，也為其他化學反應和藥物合成提供了借鑒，具有重要的理論價值和實踐意義。 Wu, L., Xia, H., Bai, J. et al. Diversified ring expansion of saturated cyclic amines enabled by azlactone insertion. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01668-w
