結構不對稱的脲（urea）在藥物或者生物活性化合物中非常常見，但是如何選擇性的引入兩種結構不同的有機胺，從而獲得結構不對稱的脲仍然是個非常大的挑戰。有鑒于此，中國科學院蘭州化學物理研究所何林研究員、武漢大學雷愛文教授等報道協同識別策略（synchronous recognition strategy），通過自由基和親核活化區分一級胺/二級胺。這種方法使用Cu催化劑選擇性的將二級胺氧化為自由基物種，使用Co催化劑將一級胺進行羰基化生成Co-酰胺。通過協同催化，將兩種中間體之間耦合，能夠以較高的選擇性生成不對稱結構的脲，能夠合成41個生物活性化合物和6個藥物化合物。
反應的發展
作者通過快速掃描XAFS研究Cu催化劑與不同有機胺之間的反應，發現CuBr2與Bu2NH電子轉移生成Cu+的速率比CuBr2與BuNH2之間電子轉移生成Cu+的速率更快，說明CuBr2更容易與二級胺反應。通過ESR表征發現CuBr2和BuNH2反應沒有生成自由基，通過DMPO自由基捕獲實驗，發現含有Cu2+、二級胺Bu2NH、一級胺BuNH2的體系，觀測到N中心自由基，通過高分辨率質譜（HRMS）表征驗證DMPO-NBu2生成。以上實驗研究結果說明Cu催化劑能夠對二級胺產生自由基識別，這是因為電子效應導致。 隨后，研究金屬催化羰基化對有機胺的識別?？疾炝瞬煌饘倥浜衔镌隗w系含有一級胺和二級胺的情況的氧化羰基化反應，結果發現Co(salen)-Br催化劑能夠對一級胺和CO生成Co-amide，（Co-酰胺中間體），進一步通過X射線單晶表征驗證。當1a和2a以1:1的化學計量比進行反應，發現Co(salen)選擇和2a之間進行立體控制親核羰基化生成Co-amide（產率63%）。 控制實驗。通過Co-amide和有機胺之間反應的探索，驗證同步識別策略選擇性生產不對稱尿素的可行性。通過一系列控制實驗研究在加入氧化劑后，Co-amide與有機胺之間的偶聯反應。在Bu2NH存在時，Co酰胺無法產生3a（Entry 1）。當使用化學計量比的CuBr2時，在二級胺和一級胺存在時，發現高產率生成3a（Entry 2）。此外，使用催化量的2mol% CuBr2，使用0.4MPa的空氣氧化劑能夠生成3a（Entry 3）。加入2倍量TEMPO時，3a的形成受到阻礙（Entry 4）。基于這些研究，實現了同步識別合成結構不對稱的脲。合成過程包括四個步驟：(i) Cu催化活化二級胺、(ii) 同步發生的Co催化一級胺親核活化 (iii) 與Co-amide自由基偶聯 (iv) 在氧化劑作用下重新生成Cu2+和Co3+。1倍量1a、1倍量2a在1 MPa壓力（CO/Air=9/1）和60℃進行反應，Co催化劑用量4mol%，Cu催化劑用量4mol%。優化反應條件和催化劑，產率達到96%，而且沒有檢測發現自偶聯副產物。這項研究表明，這種同步識別合成不對稱脲的方法可行性，成功的實現了避免生成結構對稱的脲。
底物拓展
底物兼容性和官能團容忍性。該反應能夠對各種烷基/烯基有機胺兼容（3a-3f），產率達到61-99%。含有醚、空間大體積、腈、雜原子和酯官能團取代基的有機胺能夠轉化為相應產物（3g-3n），產率最高達到96%。其他類型的一級胺同樣能夠與1a生成不對稱脲（4a-4i）。作者發現，手性(S)-1-苯乙基-1-胺與1a表現很好的反應，手性得到保持（4j）。該反應兼容硝基、溴、碘官能團（4k-4m）。反應能夠使用NH3作為親核試劑，與許多二級胺生成結構不對稱的脲（5a-5f）。 但是，該反應使用一級胺和NH3和CO進行反應時，無法生成目標產物。該反應能夠通過分子內羰基化生成環狀化合物（6a和6b）。此外，該反應對許多苯胺具有兼容性（8a-8m）。
藥物和天然產物
通過合成藥物、天然產物化合物，說明這種合成方法的應用前景。該反應能夠合成藥物片段和天然產物類型的結構復雜不對稱脲衍生化合物（9a-9t, 10a-10h），反應能夠直接合成結構復雜的不對稱脲化合物（11a-11h）。 該反應能夠簡化藥物分子的合成。該反應能夠將富含立體結構的一級胺轉化為美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物卡里哌嗪（12a, cariprazine），實現克級的收率，而且立體保留89%。此外，該反應能夠用于合成基本分子砌塊，以及增加分子復雜性，比如可溶環氧化物水解酶抑制劑（12b和12c）、安哌齊特（12d, amperozide）、密旋霉素（12e, pactamycin）、cathepsin抑制劑（12f）。與現有的兩步光氣（phosgene）合成路線相比，這個方法減少產生廢料，避免使用危險性試劑。Jinhui Wang, Shengchun Wang, Zhihong Wei, Pengjie Wang, Yanwei Cao, Yang Huang, Lin He*, Aiwen Lei*, Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas, Science 2024, 386 (6723), 776-782DOI: 10.1126/science.adl0149https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0149
