噻唑（Thiazoles）和異噻唑（Isothiazoles）是藥物和農藥領域的重要結構，含有這些結構化合物的合成方法通常隨著特定實際情況的不同而不同。而且特定結構的合成方法的缺乏阻礙了針對特定結構化合物的進一步研究。有鑒于此，亞琛工業大學Alessandro Ruffoni、Daniele Leonori等報道發現光化學能夠選擇性和可設計的方式調控噻吩和異噻唑分子結構。在光激發的情況下，衍生物分子的π軌道和π*軌道單線態能夠發生結構重排，從而導致環狀結構以及取代基的排列完全發生改變，這個效應說明制備雜芳基骨架結構之后，能夠通過選擇性的結構變化，從而形成其他分子骨架結構。這種光化學骨架結構改變具有溫和的反應條件，對復雜的分子骨架結構和各異的官能團兼容。初期的研究結果表明該反應能夠應用于其他唑結構體系，包括苯并[b]異噻唑（benzo[d]isothiazole）、吲唑（indazole）、吡唑（pyrazole）、異惡唑（isoxazole）。這項研究展示了光化學結構重排（photochemical permutation）技術是非常有用和方便的技術，制備結構復雜的化合物。 在這項研究中，作者首先從分子制備方便的角度合成了噻唑/異噻唑，隨后這個反應物能夠通過不同的反應路徑:（a）生成雜芳烴結構或者（b）保持骨架結構但是移動官能團的位置。從分子的幾何結構角度看，(a)和(b)兩種反應路徑能夠與具體的結構改變對應，使用數學符號對分子結構編號，發現含有全部取代的含2個雜原子的5元環噻唑能夠形成12個分子，分別記作A1-A12。為了實現分子結構在A1-A12之間改變，需要滿足條件：合適的化學反應過程、提供結構轉變的方向（避免生成混合物）。通過光激發產生瞬態破壞的雜環芳香性有可能解決這個挑戰，得到高能量的中間體用于發生結構改變。 根據以往的研究報道，發現噻唑/異噻唑在光化學處理能夠通過激發態4π電環化生成Dewar中間體，隨后能夠進行“S原子行走”（B或C）或者轉化為硫酮氮嗪（thioketone-azirine）（生成D），之后再發生成環反應，實現化學結構的改變。但是這個過程面臨的一個問題是形成高能量中間體的網絡，所有的中間體都能夠相互轉化，因此難以實現選擇性，這個方法一直被人們忽略。圖2. Ph取代基修飾噻唑、異噻唑的光化學異構原理作者認為通過不同的反應條件（如溶劑、添加劑等）可能影響特定分子結構的光物理性質，因此利用光穩定性來生成一種特定結構衍生物。使用310nm紫外光照射，在二氯乙烷（DCE）溶劑中照射2-Ph-噻唑導致其以良好的化學產率選擇性轉化為C4-Ph-噻唑（路徑a，12）。當溶劑由DCE變成MeOH，反應的選擇性完全改變，以良好的產率生成C3-Ph-異噻唑作為主要產物（路徑b）。當添加Et3N，能夠影響反應的發生情況；通過路徑c（12）或者路徑d（15）能夠結構變化生成12或15，產率達到較高或者適中；使用CH3CN作為溶劑和Et3N作為添加劑，可以很容易地以高產率實現15→12（路徑e）。5-Ph-異噻唑(16)是個比較有意思的反應物，能夠發生三個方向的反應，分別生成12（路徑h）、14（路徑f）、13（路徑g）。隨后，通過理論計算研究這個反應過程和可能的機理。進一步研究了含有Ph、Me、H取代基（21-212）的噻唑、異噻唑的反應情況。目前雖然有合成這些反應物的方法，但是這些方法仍然存在局限。令人高興的是，這項光化學骨架結構變化的方法能夠非常好的應用。這些反應物的反應規律與11-16的轉化規律類似，21和22能夠以適中的產率轉化為28（路徑a）、23（路徑b）、24（路徑d）、27（路徑c）。25在甲醇溶液中能夠轉化為29（路徑f）或210（路徑e），26只能夠生成29（路徑g）并且得到高產率。210能夠生成24（路徑h），211和212能夠選擇性的生成23（路徑j）或28（路徑i）和29（路徑k）或27（路徑I）。 缺電子酯基對光反應的影響。通過光化學反應方法能夠合成異噻唑37。在六個含有缺電子酯基的噻唑衍生物中，發現31、32、34具有反應活性。31能夠轉化為33，32和34能夠以良好的產率生成37。其他取代基的影響。含有CF3取代基的41能夠以良好的產率生成42或43；含有C4-NHBoc取代基的反應物能夠以較好的產率生成52。此外，C4-甲基-C5-芳基-噻唑（61-91）能夠轉化為相對應的C3-甲基-C4-芳基異噻唑，能夠兼容有機胺官能團（62）、酚和腈基（72）、吡唑基（82）、異惡唑（92）等芳雜環化合物。圖4. 三取代基噻唑、雙環噻唑、其他唑的光化學異構含有三個取代基的底物（121-171）。含有三個不同基團的底物中的應用，這些噻唑都在C2處具有芳香基團，在C4處具有甲基，在C5處具有吸電子酯/腈官能團，發現非常有趣的兩分法反應過程。此外，該反應不僅局限于單環雜芳烴，而且適用于雙環噻唑化合物。比如含有環己烷并環的噻唑（181和191）能夠轉化為相對應的異噻唑（182和192），而且環己烷上含有取代基的底物同樣能夠發生轉化反應（201和211）。對稠環型雜芳烴化合物體系同樣能夠反應，比如吡喃（221）、N-Boc-哌啶（231）。作者認為這個反應方法能夠進一步拓展至更加廣泛的唑分子體系。 作者在10個代表性的分子，展示了光化學反應能夠用于合成結構復雜的生物活性化合物。吲哚天然產物camalexin（301）存在于許多十字花科植物，具有令人感興趣的抗前列腺癌癥特性。C2-芳基化的噻唑能夠選擇性的以適中的產率轉化為C4異構體（302）或C3-異噻唑衍生物（303）。抗糖尿病藥物偶氮酰胺（311）和抗炎藥物芬克洛齊酸（321）含有噻唑環結構，光化學方法能夠將其轉化為特定的異構體（312、322）。Venglustat（331）是一種研究藥物，目前被評估用于治療溶酶體功能障礙，這種光化學反應能夠選擇性的將其轉化為C3-芳基-C5-烷基-異噻唑（332）。腫瘤抑制基因341（VHL ligand 1）是強大的泛素連接酶配體，結構具有C4-甲基-C5-芳基，通過光化學結構異構能夠以良好的收率生成C3-C4異噻唑342。Febuxostat（351）和fentiazac（361）是含有三個取代基的噻唑化合物，能夠用于治療痛風和炎癥，通過光化學結構異構能夠生成352或353，362。Aztreonam（371）和abafungin（381）是抗生素和抗真菌藥物，371在六氟異丙醇中能夠將肟官能團從C4轉移到C2生成372，381能夠轉化為異噻唑結構（382）。抗精神病藥lurasidone（391）能夠以高產率轉化為苯并噻唑結構的392。 Roure, B., Alonso, M., Lonardi, G. et al. Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-08342-8https://www.nature.com/articles/s41586-024-08342-8
