自主實驗室系統(autonomous-laboratory)能夠加快化學合成和化學發現，但是目前的自主實驗系統仍然需要依賴自動化測試和有經驗和可靠的決策。大多數的自主實驗室都使用了專門的自動化設備，其中的反應操作過程需要一系列表征技術，而且決策算法需要在比較狹窄的數據空間內進行。相比的人工實驗能夠使用多樣化的儀器和表征技術，而且人工決策很少根據單次測試進行決策。有鑒于此，利物浦大學Andrew I. Cooper教授等報道采用移動式機器人將合成實驗室與自主實驗室集成，而且機器人能夠以人類操作和決策方式進行實驗。構筑的模塊化工作流程包括了移動機器人、自動化合成平臺、液相色譜、臺式核磁共振譜儀，實現了機器人與人類研究者一起工作。啟發式決策者(Heuristic Decision Maker)能夠處理正交測試數據、選擇成功的反應進行下一步操作，自主檢查實驗結果是否可重復。作者通過有機分子結構衍生化、超分子主客體化學、光化學合成三個方面展示了這種自主機器人的工作。這項研究適用于能夠有可能生成多種產物的體系（比如超分子組裝）。此外，作者通過評價主客體結合情況，將這個方法拓展用于自主功能分析的場景。 將平臺劃分為物理上分離的合成和分析模塊，使用機器人輸送樣品和進行樣品操作，由于機器人能夠自由移動，因此實驗裝置能夠放置在實驗室內的任意空間。使用商業化的Chemspeed ISynth合成器作為合成模塊，通過UPLC、MS、NMR表征技術監控反應的進行情況。重要的一點是，這個設計能夠允許儀器與其他工作流程共享，或者在其處于非工作狀態下，允許人類研究人員使用。化學合成完成之后，ISynth合成器將每個反應混合物的一部分進行重新格式化，處理好的測試樣品用于MS和NMR分析。測試分析之后，使用移動機器人處理樣本并將其運送到適當的儀器。測試數據過程通過設置好的Python腳本自動進行，測試得到的數據保存到中央數據庫。在合成-分析的每個循環過程結尾，通過啟發式的決策程序制訂下一輪操作。以往文獻報道自主實驗室的問題。之前的自主實驗室通常需要使用化學盲優化方法（chemistry-blind optimization），但是這種盲目優化方法在處理催化反應活性和催化反應收率的過程中非常困難，因此作者為了解決這個問題，設計了比較“寬松的”啟發式決策。整個平臺通過主計算機上的控制軟件進行操作，該軟件協調指定的工作流程。在藥物發現合成領域，分子庫合成的設計-制備-測試-分析過程是個關鍵難點，不過人們發現并行的合成能夠解決這個問題。常見的合成過程可能包括首先合成幾種常見的反應物分子，隨后對相關反應物進行大批量合成，隨后應用于衍生化轉化合成過程。作者在開發的自動化合成平臺上嘗試這種衍生化轉化，整個過程包括自主發散多步驟合成，并且除了添加試劑之外，沒有任何人為干預。嘗試了兩種正交衍生化反應：Sonogashira交叉偶聯反應（炔烴和2-溴吡啶）、Cu催化環加成反應（疊氮化合物-炔烴的環加成反應）。通過兩個方面進行反應的決策：起始原料是否發生改變、UPLC測試結果的主要測試產物是否與目標產物一致。并且，將測試結果的m/z數據以及1H NMR與算法進行匹配，隨后當樣品的數據在1H NMR和UPLC-MS都與目標產物吻合，才可以進行隨后的放大量合成。通過這種自主決策機制，自主合成體系能夠連續運行四天，在該過程中，研究者僅僅需要的操作是添加反應所需要的試劑。超分子合成對于自主合成機器人平臺是個比較大的挑戰。超分子合成是探索自組裝過程如何構成分子主體。通常超分子反應過程生成一系列產物，而且有時候生成的是多種物質的混合。通常，研究主客體體系需要研究者大量的重復嘗試實驗。 開發的自主化學合成平臺非常適合加快主客體材料的發現的工作。在研究主客體化學的過程中，作者使用正交分析技術進行耦合，并且預期在測試過程中產生“意外現象”。作者設計的算法沒有限定特定信號的消失或者出現，而是從篩選階段對1H NMR信號進行觀測發現是否發生對應于形成對稱結構產品的反應，并且通過結合m/z測試分析（測試的m/z與事先計算的符合構筑單元和金屬-配體成鍵規則符合的情況對應的m/z）。篩選發現可能的情況后，對ISynth平臺6次重復性實驗，確定實驗的可靠性。此外，將工作流與輸性篩選結合，測試合成的產物對客體分子的組裝性質，并且確定能夠結合的客體分子。這個過程中，人類研究員只需要在工作流程開始之前設置參數即可。這種自主合成實驗能夠持續運行3天。通過研究三個羰基吡啶化合物（24-26）和三個有機胺（27-29）在金屬離子（Cu+或Zn2+）存在下的組裝實驗，驗證這種自主實驗平臺能夠用于尋找可能的主客體材料，在18個可能的羰基吡啶-有機胺結合物中發現2個羰基吡啶-有機胺-金屬復合物。分別是目前已知的主客體籠[Zn4(243,28)4]8+和金屬-有機螺旋[Zn2(242,29)3]4+。隨后進一步研究這兩個羰基吡啶-有機胺-金屬復合物的空腔結合客體分子的性質，發現主客體籠[Zn4(243,28)4]8+能夠與3個客體結合，金屬-有機螺旋[Zn2(242,29)3]4+沒有結合客體的功能，這種主客體結合研究的結果與報道結果相符。自動化平臺具有模塊化和靈活性的優勢，能夠方便的將其他模塊進行集成到工作流程。比如ISyth平臺能夠與商業光反應器集成，將商業光反應器作為外加的遠程模塊，事先自主研究光化學合成。通過自主機器人平臺研究N-(叔丁氧羰基)-脯氨酸轉化為亞芐基二乙酯的脫羧加成反應。ISynth平臺進行惰性反應條件處理，并且添加試劑和溶劑，隨后在氮氣氣氛封裝，轉移到離線的光反應器平臺進行光催化反應。反應后再使用ISynth進行樣品標準化處理，用于UPLC-MS測試。由于存在非對映體和旋轉異構體，因此不使用1H NMR表征，而是使用UPLC-MS表征。催化劑篩選結果發現三個光催化劑，分別是4CzlPN、[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6、 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6能夠生成脫羧加成反應產物。另外三個常見的光催化劑eosin Y、氮化碳、2,4,6-四氟硼酸三苯基吡啶鎓鹽無法生成產物。 Dai, T., Vijayakrishnan, S., Szczypiński, F.T. et al. Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-08173-7https://www.nature.com/articles/s41586-024-08173-7
