特別說明：本文由米測技術中心原創(chuàng)撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創(chuàng)丨米測MeLab
編輯丨風云
研究背景
多環(huán)聚異戊烯基酰基間苯三酚 (PPAP) 是一類超過 400 種天然產(chǎn)物，具有廣泛的生物活性，從抗抑郁和抗菌到抗肥胖和抗癌活性。
關鍵問題
然而，PPAP的合成主要存在以下問題：
1、高產(chǎn)率形成碳-異戊烯基鍵的催化對映選擇性反應尚未被開發(fā)
PPAP含有多個異戊烯基，其中一些位于距離羰基單元或二級或三級醇兩個 sp3雜化碳的位置。高產(chǎn)率形成此類碳-異戊烯基鍵的催化對映選擇性反應將使對映體富集的PPAP 更容易獲得。然而，這種類型的過程仍然未知。
2、直接合成PPAP存在巨大的挑戰(zhàn)
直接方法需要將異戊烯基催化共軛加成 (CA) 到環(huán)狀a,b-不飽和羰基化合物上，但這種方法存在挑戰(zhàn)，包括如何提高金屬-異戊烯基復合物的高反應性、尺寸和不對稱性可能導致低產(chǎn)量和最小的區(qū)域和對映選擇性等。
新思路
有鑒于此，波士頓學院Amir H. Hoveyda、Filippo Romiti及匹茲堡大學劉鵬等人提出了一種可擴展的區(qū)域、位點和對映選擇性催化方法，用于合成環(huán)狀b-異戊烯基酮，這些化合物可用于高效合成許多高對映體純度的PPAP。該轉化是由易得的手性銅催化劑促進的環(huán)狀β -酮酸酯的異戊烯共軛加成，涉及易制備和可分的有機硼試劑，反應在室溫下僅需幾分鐘即可完成。這一進展的重要性通過之前用于生成外消旋PPAPs的中間體的對映選擇性制備得到了證實。作者還報道了nemorosonol ( 14步,收率20%)的對映選擇性合成及其一步轉化為另一種PPAP，garcibracteatone (產(chǎn)率52% )。
技術方案：
1、闡述了PPAP制備的催化對映選擇性過程
作者闡述了PPAP制備的現(xiàn)有策略，指出了催化對映選擇性的重要性，并提出了兩步法和直接合成b-異戊烯基酮兩種方案。
2、研究了多種催化方法用于PPAPs的催化合成
在合成PPAPs的研究中，作者嘗試了多種催化方法，發(fā)現(xiàn)使用反向異戊烯基-B(pin) 7c和預制硼酸鹽7d能提高反應效率和選擇性。
3、通過計算分析了催化合成機理并探索了有機硼試劑的有效性
作者通過計算研究表明增加手性配體和酯取代基的大小可以提高反應的立體控制。
4、成功獲得了高對映體純度的PPAP前體
作者利用EPCA策略高效合成了對映體富集的PPAP中間體，顯示了優(yōu)異的非對映和對映選擇性。
5、實現(xiàn)了nemorosonol 和 garcibracteatone 的對映選擇性全合成
作者通過EPCA策略成功實現(xiàn)了nemorosonol的對映體選擇性合成，獲得了高純度和高產(chǎn)率，并探索了將合成NP轉化為garcibracteatone的可能性。
技術優(yōu)勢：
1、開發(fā)了一種可拓展的對映選擇性催化方法
作者提出了一種可擴展的區(qū)域、位點和對映選擇性催化方法，可用于合成環(huán)狀β-異戊烯基酮。這種方法通過易得的手性銅催化劑促進環(huán)狀β-酮酸酯的異戊烯共軛加成，能在室溫下迅速完成，這大大提升了反應的效率和實用性。
2、獲得了對映選擇性合成的新突破，展示了在復雜天然產(chǎn)物合成中的應用
作者不僅實現(xiàn)了高效合成多種高對映體純度的PPAP，還通過之前用于生成外消旋PPAPs的中間體的對映選擇性制備，證實了這一進展的重要性，表明了該催化方法在復雜天然產(chǎn)物合成中的潛力和應用價值。
技術細節(jié)
催化對映選擇性
PPAPs如nemorosone含有雙環(huán)[3.3.1]壬烷骨架，其生物合成可能通過離子中間體進行。研究指出，對映體多環(huán)骨架可由對映體或非對映體MPAP取代基處的反應產(chǎn)生，且對映體富集的PPAP可轉化為同一類別的其他物質(zhì)。盡管存在對映選擇性策略的必要性，但大多數(shù)合成方法產(chǎn)生外消旋產(chǎn)物。少數(shù)對映選擇性方法中，催化過程的應用不足，且底物制備步驟繁瑣。目前的合成策略強調(diào)了需要一種催化對映選擇性反應，將b-酮酯轉化為相應的b-異戊烯基酮，以實現(xiàn)PPAP骨架的對映選擇性制備。盡管已有多種催化對映選擇性CA反應，但涉及烯丙基或異戊烯基銅物種的反應很少，且存在位點和區(qū)域選擇性問題。基于此，作者提出了兩步催化方案和直接合成b-異戊烯基酮兩種方案。
圖 PPAP、其制備的可編程策略以及相關的催化對映選擇性過程
催化烯丙基共軛加成
在研究合成PPAPs的過程中，作者首先嘗試了使用烯丙基-B(pin) 7a進行催化共軛加成（CA），但結果不理想，對映選擇性（e.r.）很低。推測這可能是由于銅-烯丙基物種與醇的副反應過快。因此，作者轉向使用異戊烯基-B(pin) 7b嘗試直接生成b-異戊烯基酮，但初步結果同樣不佳。通過改變策略，選擇了反向異戊烯基-B(pin) 7c，以減少空間壓力并促進Cu-C鍵的形成。使用imid-1作為配體，得到了中等的g選擇性。進一步的配體篩選發(fā)現(xiàn)imid-2能顯著提高EPCA效率，產(chǎn)率和對映選擇性得到提升。作者推斷使用預制的硼酸鹽7d可以避免對過量金屬醇鹽的需求，從而減少副反應。實驗結果表明，這種方法提高了產(chǎn)率，并且保持了良好的區(qū)域和對映選擇性。盡管如此，對于環(huán)戊基底物8b，對映選擇性仍然最低。
圖 尋找EPCA反應的最佳條件
機理分析
為了解決上述問題，作者轉向計算研究，并探索了有機硼試劑的有效性。作者研究比較了通過不同異戊烯基-B(pin)試劑生成異戊烯基-Cu的路線。計算研究表明，使用反向異戊烯基-B(pin) 7d的銅配合物更穩(wěn)定，且活化能壘較低，與觀察到的反應效率趨勢一致。異戊烯基-Cu與底物配位產(chǎn)生的非對映異構體復合物中，立體壓力影響了對映選擇性。通過調(diào)整手性配體和酯取代基，發(fā)現(xiàn)增大配體取代基和酯部分可以提高立體控制。實驗中，異丙基酯和叔丁基酯的對映選擇性得到顯著改善，表明空間排斥力對反應選擇性有重要影響。
圖 計算研究為獲得更高的產(chǎn)量和對映選擇性提供了理論依據(jù)
高對映體純度的PPAP前體
通過EPCA策略，作者成功獲得了對映體富集的PPAP中間體，如16和17，它們之前被合成為外消旋體。這些中間體的合成展示了良好的非對映選擇性和對映選擇性。此外，發(fā)現(xiàn)通過乙烯分解對映體富集的b-異戊烯基酮比通過交叉復分解合成b-烯丙基酮更有效。EPCA產(chǎn)品還可以通過交叉復分解轉化為其他立體化學定義的烯烴，如E-烯酸23和Z-烯基氯24。這一策略不僅提高了合成效率，還為合成具有生物活性的天然產(chǎn)物提供了新的途徑。
圖 獲取可用于PPAP對映選擇性全合成的b-異戊烯基酮
nemorosonol 和 garcibracteatone 的對映選擇性全合成
通過EPCA策略，作者實現(xiàn)了nemorosonol的對映體選擇性合成，一種重要的PPAP。該方法從叔丁酯14開始，經(jīng)過一系列轉化，最終以高對映體純度(98:2 e.r.)和較高的產(chǎn)率(20%)獲得了(–)-nemorosonol，相比之前報道的外消旋合成方法(總產(chǎn)率為0.7%)，效率顯著提高。此外，作者還探索了將合成的NP轉化為garcibracteatone的可能性，成功通過芳基自由基/芳構化序列轉化nemorosonol為ent-garcibracteatone，產(chǎn)率為52%。
圖 nemorosonol 和 garcibracteatone 的對映選擇性全合成
展望
總之，作者通過催化EPCA工藝和相關策略，使得高效制備高對映體純度的 PPAP成為可能。考慮到 PPAP 表現(xiàn)出的生物活性廣度，催化 EPCA 可能會促進未來藥物開發(fā)的進展。特別值得注意的是，某些 PPAP，例如 nemorosonol，現(xiàn)在可以以天然存在的對映體形式制備，因此可以更輕松、更徹底地校準這些化合物的生物活性。nemorosonol 全合成的簡潔性和效率應使研究人員能夠合成和研究各種外周和骨骼修飾的類似物，這些類似物反過來可以轉化為重塑的 garcibracteatone 衍生物。
參考文獻：
Shawn NG, et al. Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis of enantiomerically enriched PPAPs. Science, 2024, 386(6718):167-175.
DOI: 10.1126/science.adr8612
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8612
