解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究內(nèi)容1.開發(fā)了立體結(jié)構(gòu)BODIPY分子的合成方法；2.研究立體結(jié)構(gòu)BODIPY的光物理學(xué)性質(zhì)和半胱氨酸手性識別應(yīng)用。硼二吡咯烷酮（BODIPY）是重要的四配位硼化合物，由于具有優(yōu)異的光學(xué)和光物理性質(zhì)，因此得到廣泛的應(yīng)用。具有立體硼中心的BODIPY分子比較罕見，目前人們還沒有研究制備硼立體原子的BODIPY。理論上，BODIPY具有多個能夠修飾取代基的位點，但是目前仍缺乏相關(guān)合成方法，因此關(guān)于手性BODIPY的相關(guān)研究非常少見。有鑒于此，南方科技大學(xué)何川等人報道一種模塊化立體選擇性合成多個官能團(tuán)修飾BODIPY的方法，能夠高效率和立體選擇性的合成含有硼立體中心位點的BODIPY。該反應(yīng)使用Pd作為催化劑不對稱Suzuki交叉偶聯(lián)，能夠設(shè)計的含有兩個α-C-Cl原子的BODIPY原料分子區(qū)分α-C-Cl，實現(xiàn)了合成多種多樣的官能團(tuán)化手性BODIPY化合物。進(jìn)一步對BODIPY進(jìn)行衍生化轉(zhuǎn)化，并且研究光物理學(xué)性質(zhì)和手性識別應(yīng)用。 圖1. 模塊化合成多官能團(tuán)修飾B立體結(jié)構(gòu)BODIPY圖2. 模塊化立體選擇性合成硼手性BODIPY的設(shè)計BODIPY反應(yīng)物的合成。通過苯甲醛和吡咯在室溫HCl溶液中合成二吡咯甲烷（產(chǎn)率79 %），隨后加入NCS（N-氯代丁二酰亞胺）和DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌），與三氟硼酸鹽進(jìn)行親電硼化，生成含有兩個α-Cl的BODIPY前體（1a）。 圖3. 模塊化立體選擇性合成硼手性BODIPY的開發(fā)去對稱化Suzuki交叉偶聯(lián)。首先以Pd(dba)2作為催化劑，測試了多種手性單齒有機(jī)磷配體，研究1a和對甲苯基硼酸（2a）的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用L1配體，Pd催化偶聯(lián)反應(yīng)能夠以65%的收率和34%的e.e.立體選擇性生成不對稱硼立體中心BODIPY。隨后篩選配體，發(fā)現(xiàn)BINOL配體（亞磷酰胺）能夠得到顯著改善的立體選擇性e.e.。含有大體積亞磷酰胺骨架的L4和L5配體能夠獲得高產(chǎn)率和高立體選擇性，L4產(chǎn)率達(dá)到88%，L5配體的e.e.達(dá)到80%。當(dāng)使用軸手性和中心手性的配體L6，得到最好的反應(yīng)條件，產(chǎn)率達(dá)到98%，立體選擇性達(dá)到99% e.e.。而且，L6配體能夠增強(qiáng)3a的立體選擇性，而且阻礙副反應(yīng)產(chǎn)物，這是因為Pd/亞磷酰胺催化劑能夠形成識別功能的手性口袋結(jié)構(gòu)。反應(yīng)機(jī)理研究。由于這種去對稱化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有優(yōu)異的選擇性，因此促進(jìn)研究機(jī)理。使用31P NMR表征化學(xué)計量比的反應(yīng)，確定反應(yīng)過程中的催化活性物種。研究產(chǎn)物的立體選擇性與R-L6的手性純度之間的非線性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)真實的催化活性物種并不是Pd(II)·L6。通過相關(guān)研究提出比較可行的反應(yīng)機(jī)理。Pd(0)L2作為催化活性物種I，與1a發(fā)生氧化加成生成Pd(II)復(fù)合物II。隨后II與芳基硼酸之間在堿存在時發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)生成III，最后還原消除反應(yīng)生成芳基化的硼立體結(jié)構(gòu)產(chǎn)物3a，并且重新形成Pd(0)L2催化活性態(tài)。通過DFT理論計算研究反應(yīng)的立體選擇性，理論計算結(jié)果顯示氧化加成步驟是決定硼中心位點立體結(jié)構(gòu)的步驟。過渡態(tài)生成R-3a產(chǎn)物的能量更有優(yōu)勢，比生成S-3a的能量低5.6 kcal mol-1。C3官能團(tuán)化。反應(yīng)能夠兼容大量的市售芳基硼酸，反應(yīng)實現(xiàn)優(yōu)異的兼容，產(chǎn)率最高達(dá)到91%，立體選擇性達(dá)到>99% e.e.。結(jié)構(gòu)簡單的苯硼酸達(dá)到計量比的產(chǎn)率，立體選擇性達(dá)到98% e.e.。鄰位/間位修飾甲基和甲氧基的底物對立體選擇性的控制沒有影響（3c-3e），產(chǎn)率達(dá)到78-91%，立體選擇性達(dá)到97-99% e.e.。隨后測試了官能團(tuán)容忍性，結(jié)果顯示對苯基（3f）、烷氧基（3g）、硅醚（3h）、氨基（3i）、巰基甲基（3j）、氯（3k）、溴（3l）、酯（3m）兼容，能夠得到74-91%產(chǎn)率，立體選擇性達(dá)到94%~>99% e.e.。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)物的C-Cl化學(xué)鍵的反應(yīng)性比芳基C-Cl或C-Br更強(qiáng)（3k, 3l）。 芳基硼酸酯的芳烴骨架結(jié)構(gòu)。2-萘硼酸和1-萘乙基硼酸兼容（3n, 3o），對一系列芳雜環(huán)化合物兼容，包括呋喃（3p）、苯并噻吩（3r）、吡咯（3s）、吲哚（3t），產(chǎn)率達(dá)到62-97%，而且具有優(yōu)異的立體選擇性（92-99 % e.e.）。除了芳基硼酸，烯基/炔基硼酸衍生物同樣是可行的反應(yīng)物，能夠生成對應(yīng)產(chǎn)物（3u, 3v）。研究了烷基硼酸的兼容性，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙烷硼酸、丁基硼酸、甲基硼酸能夠?qū)崿F(xiàn)適中的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性（3w-3y）。3-位點的甲基具有微弱酸性，能夠氧化為甲酰基，因此能夠進(jìn)一步用于合成C3修飾的手性BODIPY化合物。吡咯甲烷側(cè)兼容性（C8位點）。發(fā)現(xiàn)多種取代基能都能夠兼容，包括間位甲氧基（3z和3ab）、氯（3aa）、三氟甲基（3ac）、異亞丙基丙酮（3ad）、3-巰基（3ae）。該反應(yīng)方法能夠?qū)4位點進(jìn)行修飾。通過與各種三氟甲基硼酸鹽反應(yīng)，能夠得到硼原子修飾芳基、烯基、烷基的BODIPY化合物，進(jìn)一步能夠合成C-F-BODIPY化合物（3af-3ak）。而且，通過硼原子修飾烯基和溴甲基官能團(tuán)，能夠進(jìn)一步對結(jié)構(gòu)進(jìn)行豐富。另外，除了使用C-F-BODIPY，反應(yīng)能夠以適中或者較高的產(chǎn)率和立體選擇性（60-99% e.e.）合成含有腈基、甲基、乙基、烷氧基的手性BODIPY（3al-3aq）。大批量合成。當(dāng)1a進(jìn)行放大的克級量合成，以91%的收率生成3a，并且立體選擇性得以保持（98%e.e.）。3a產(chǎn)物在C5位點能夠繼續(xù)官能團(tuán)化，通過Pd催化進(jìn)行Heck反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)、Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，生成相應(yīng)的烯基、芳基、炔基化產(chǎn)物（4a-4e），反應(yīng)具有非常高的產(chǎn)率和立體選擇性（95-98% e.e.）。 3a能夠與丙二酸、苯甲酸、硫親核試劑、胺、吡唑發(fā)生SNAr反應(yīng)，安裝各種各樣的官能團(tuán)和C–C，C–O，C–S，C–Se，C–N化學(xué)鍵，并且產(chǎn)率高，立體選擇性好。這種衍生化轉(zhuǎn)化不僅拓展了含有各種官能團(tuán)的硼立體結(jié)構(gòu)BODIPY，而且能夠修飾各種各樣的具有價值的官能團(tuán)。圖6. 光物理學(xué)性質(zhì)研究與手性識別手性識別。使用手性結(jié)構(gòu)BODIPY（3a）分子作為手性熒光傳感器，識別L/D-半胱氨酸衍生物。3a能夠與半胱氨酸甲基酯（5）反應(yīng)能夠發(fā)生巰基-氯親核取代反應(yīng)，隨后和胺之間進(jìn)行置換，生成6產(chǎn)物。R-3a（1×10-5M, CH3CN溶劑）和D-5（5×10-5M）反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)熒光紅移（591nm），而且熒光強(qiáng)度顯著增加；R-3a與L-5反應(yīng)，基本上沒有熒光增強(qiáng)。NMR動力學(xué)測試的結(jié)果顯示，R-3a與D-5的反應(yīng)動力學(xué)比L-5更快，這是產(chǎn)生熒光強(qiáng)度區(qū)別的原因。Ren, LQ., Zhan, B., Zhao, J. et al. Modular enantioselective assembly of multi-substituted boron-stereogenic BODIPYs. Nat. Chem. (2024).DOI: 10.1038/s41557-024-01649-zhttps://www.nature.com/articles/s41557-024-01649-z
