解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究?jī)?nèi)容
1 拓展Ni催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)
2 通過調(diào)控配體，改善Ni的催化活性和羰基耐受性
3 討論配體對(duì)催化劑穩(wěn)定性和活性的影響
作者介紹
黃之導(dǎo)博士，2016年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，2021年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（導(dǎo)師：黃正研究員），2021年加入Daniel J. Weix教授課題組博士后。
Ni催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常基于有機(jī)鎳中間體，但是由于烷基鎳物種的原料具有局限，因此限制了C(sp3)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。通過豐富的羧酸酯原料能夠生成大量的烷基鎳（II），但是羧酸化合物發(fā)生脫羧反應(yīng)生成的烷基自由基難以產(chǎn)生有效的反應(yīng)性。
有鑒于此，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Daniel J. Weix等報(bào)道通過非自由基的過程，能夠按照順序進(jìn)行氧化加成和脫羰基化非自由基路徑生成烷基鎳（II），通過一種關(guān)鍵的配體，雙(4-甲基吡唑)吡啶，加快脫羧反應(yīng)的速率，并且穩(wěn)定烷基鎳（II）中間體，降低Ni(0)羰基物種的穩(wěn)定性。發(fā)展的這種新型反應(yīng)性實(shí)現(xiàn)了對(duì)于自由基方法挑戰(zhàn)性的C(sp3)-C(sp3)化學(xué)鍵。
催化劑的發(fā)展
圖1. 開發(fā)新型2e-脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)
圖2. C(sp3)-C(sp3)交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)
以2-吡啶酯和烷基碘作為反應(yīng)物作為交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，嘗試了多種Ni催化劑。反應(yīng)中需要加入Mn金屬還原劑，生成MnX2副產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)了挑選配體能夠?qū)崿F(xiàn)想要的脫羰基偶聯(lián)反應(yīng)。常用的聯(lián)吡啶（L1）雙齒配體使得反應(yīng)生成酮產(chǎn)物，而且反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率非常低。轉(zhuǎn)化率低時(shí)因?yàn)榈蛢r(jià)態(tài)的Ni具有強(qiáng)CO結(jié)合能力。當(dāng)使用三齒的tpy（L2）配體進(jìn)行催化反應(yīng)，反應(yīng)物能夠完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物為酮以及一些二聚體。當(dāng)使用吡啶-惡唑啉（L3）時(shí)，能夠生成交叉偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物。進(jìn)一步將L2的一個(gè)吡啶替換為N-吡唑，得到的L4配體具有顯著改善的脫羰基反應(yīng)選擇性。當(dāng)L2的吡啶完全替換為吡唑，得到的L5配體能夠進(jìn)一步改善脫羰基選擇性。最后，通過調(diào)節(jié)吡唑的電子結(jié)構(gòu)，得到最好的配體Mebpp（L6），實(shí)現(xiàn)了82%的交叉偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物3，產(chǎn)物中的酮選擇性僅為3%。
配體的設(shè)計(jì)策略。作者發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)配體需要考慮電子結(jié)構(gòu)和幾何結(jié)構(gòu)，比如相比于L3和L4配體，L5配體具有比較弱的π受體作用，因此有助于穩(wěn)定脫羰基化后的過渡態(tài)。強(qiáng)結(jié)合CO作用導(dǎo)致降低TON，L6配體具有更強(qiáng)的剛性，有助于釋放CO。通過DFT理論計(jì)算，分析(L5)Ni(CO)的電子結(jié)構(gòu)，DFT理論計(jì)算結(jié)果顯示(L5)Ni(CO)呈現(xiàn)平面四方形，具有開放配位點(diǎn)，基態(tài)結(jié)構(gòu)為(L5·-)Ni(CO)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示L5配體不會(huì)發(fā)生CO中毒。這個(gè)結(jié)果說明氧化還原活性的三齒配體為發(fā)展耐CO毒化的配體提供新型抗毒化配體設(shè)計(jì)策略。
反應(yīng)機(jī)理
圖3. 反應(yīng)機(jī)理研究（脫羧步驟）
首先，研究Ni0(COD)2，L5，鄰苯二甲酰胺-2-吡啶酯（5）室溫THF溶劑的脫羧反應(yīng)情況，使用TMSCl提供氯陰離子，通過NaBArF進(jìn)行離子交換，生成了穩(wěn)定的烷基Ni(II)復(fù)合物7，并且通過單晶XRD等表征技術(shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。由于能夠分離得到7中間體，說明吡啶酮配體在脫羧過程起到非常關(guān)鍵的作用。
通過7和CO之間反應(yīng)，研究脫羧反應(yīng)步驟機(jī)理。13COg(1倍量)同位素標(biāo)記，NMR測(cè)試過程沒有觀測(cè)CO與烷基Ni(II)配位的信號(hào)，結(jié)果顯示加入的13CO保持沒有參與Ni配位，沒有發(fā)現(xiàn)13CO形成的羰基或者酮基。結(jié)果說明，[(bpp)NiII(CH2NPhth)]+（7）的熱力學(xué)穩(wěn)定性比CO插入化合物（8）更加穩(wěn)定。
驗(yàn)證羰基化反應(yīng)是反應(yīng)的主要路徑。研究N-Cbz-4-(叔丁基甲硅烷氧基)-脯氨酸酯的化學(xué)計(jì)量比的脫羧氘代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能夠以接近化學(xué)計(jì)量比的產(chǎn)率生成氘代產(chǎn)物（11和13）。通過中間體的氘代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)立體結(jié)構(gòu)完全保留，這與以往報(bào)道的自由基路線不同。
烷基Ni(II)（7）與烷基碘（2）的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)沒有生成二聚產(chǎn)物16，這個(gè)現(xiàn)象與文獻(xiàn)相符，文獻(xiàn)相關(guān)研究提出三齒配體烷基Ni(II)的烷基配體不容易發(fā)生歧化反應(yīng)或者二聚，與雙齒配體不同。當(dāng)與碘環(huán)丙基甲烷反應(yīng)，產(chǎn)物能夠生成唯一的重排產(chǎn)物17，當(dāng)反應(yīng)與1,1-二苯基乙烯（自由基捕獲劑）反應(yīng)，進(jìn)一步令人信服的說明，烷基碘通過自由基過程進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，提出了烷基2-吡啶酯和烷基碘之間的脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)理。2-吡啶酯通過2e-氧化加成與(L6)Ni0（20）反應(yīng)，生成酰基鎳(II)中間體21，隨后快速的脫羧反應(yīng)生成24，這個(gè)步驟可能通過22和23過程。陽離子烷基鎳(II)24能夠捕獲烷基自由基生成Ni(III)中間體25，隨后Ni(III)中間體還原消除，形成C(sp3)-C(sp3)化學(xué)鍵和Ni(I)物種19。
圖4. 反應(yīng)機(jī)理（脫羧C-C偶聯(lián)）
兼容性
圖5. 反應(yīng)兼容
與其他交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)兼容性類似，這個(gè)反應(yīng)方法同樣具有非常好的官能團(tuán)容忍性。包括甲基醚、硅基保護(hù)的有機(jī)醇、鹵（F, Cl, CF3）（27-31），對(duì)砜、腈、萘醚、酯（32-35），保護(hù)基團(tuán)修飾的胺（36-37）同樣兼容。特別提出反應(yīng)兼容端烯烴（38），但是產(chǎn)率有所降低（48%），而且可能生成異構(gòu)產(chǎn)物（E-2-烯烴產(chǎn)物，3%）。半乳糖、沙利度胺和科里內(nèi)酯衍生物能夠兼容（39-41）。
脂肪酸是最廣泛的烷基原料，2-吡啶酯化物的制備同樣非常簡(jiǎn)單。反應(yīng)兼容許多氨基酸反應(yīng)物，包括甘氨酸（15，42-45）、β-丙氨酸（46）、同脯氨酸（47）、γ-氨基丁酸2-吡啶酯（48）。反應(yīng)能夠?qū)铣沙Ｓ玫溺晁狨セ镛D(zhuǎn)化為2-吡啶酯（49-50）。對(duì)于雜芳環(huán)這種挑戰(zhàn)性的反應(yīng)物（配位阻礙催化活性），這個(gè)催化體系同樣能夠?qū)崿F(xiàn)脫羧交叉偶聯(lián)（51-52），而且反應(yīng)兼容具有還原性的官能團(tuán)（53）。
參考文獻(xiàn)及原文鏈接
Zhidao Huang, Michelle E. Akana, Kyana M. Sanders, and Daniel J, A decarbonylative approach to alkylnickel intermediates and C(sp3)-C(sp3) bond formation, Science 2024, 385(6715), 1331-1337
DOI: 10.1126/science.abi4860
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi4860
