第一作者：Qingjin Liang, Xinping Zhang, Madeline E. Rotella通訊作者：賈鐵爭教授、Marisa C. Kozlowski教授賈鐵爭，2000-2003年本科畢業于中國海洋大學藥學專業，獲得醫學學士學位。2003-2006年碩士畢業于中國海洋大學藥物化學專業，獲得醫學碩士學位，導師：顧謙群教授，朱偉明教授，研究方向：海藻真菌活性次級代謝產物研究。2012-2015年博士畢業于賓夕法尼亞大學化學系，獲得有機化學博士學位，導師： Patrick Walsh教授，研究方向：鈀催化亞砜C-C鍵和C-S鍵構建的新方法。2015-2017年在加州理工學院（California Institute of Technology, Caltech）從事博士后研究，研究方向為DNA化學生物學，導師： Peter B. Dervan院士。自2017年底加入南方科技大學化學系，任助理教授/實驗室PI，博士生導師。立體硫分子在藥物領域非常重要，其中硫亞胺(sulfilimine)是一種S(IV)立體結構中心的手性化合物，硫亞胺分子在化學和生物學領域具有非常重要的價值，但是目前硫亞胺的合成仍非常困難。比如對于常用于C-N、C-O、C-S鍵偶聯的Chan-Lam偶聯反應（親核試劑和硼酸偶聯，Cu作為催化劑），進行立體結構的控制非常是個比較大的挑戰。有鑒于此，南方科技大學賈鐵爭教授、賓夕法尼亞大學Marisa C. Kozlowski教授等報道一種化學選擇性和立體選擇性的Chan-Lam偶聯反應，使用芳基硼酸對硫亞胺化合物進行S-芳基化，生成多種多樣的熱力學沒有優勢的含硫立體結構的芳基磺亞胺化合物。設計了2-吡啶基N-苯基二氫咪唑配體，能夠通過明確的手性環境和高反應活性得以控制立體選擇性，避免消旋化的反應。通過實驗和理論計算研究揭示該反應的機理，提出了反應的化學選擇性和立體選擇性產生的原因。圖1. Chan-Lam偶聯反應立體選擇性研究背景與反應設計控制Cu的配位球環境是配體調控Chan-Lam偶聯反應立體選擇性的關鍵。作者首先推測認為雙齒配體與底物分子結合能夠阻礙芳基硼酸的轉金屬化，因此反應沒有使用氨基甲酰基等雙齒配體。反之，選擇修飾芳基官能團的亞磺酰胺（sulfenamide）（1a）作為反應物，以4-叔丁基苯硼酸（2a）作為反應物。首先，測試了一系列氮基配體與Cu作為催化劑體系，使用有機胺作為堿用于淬滅硼酸副產物。測試了一系列手性配體，發現2-吡啶惡唑烷（L4）具有相比更好的效果（Entry 4）（3aa, 43 % e.e.）。進一步的優化反應參數，發現iPr2NEt作為堿，乙二醇二甲醚溶劑，噻吩-2-甲酸銅(I)（CuTc）作為催化劑，產率能夠提高至50 %，產物的立體選擇性達到58 % e.e.（Entry 5）。將配體安裝芳基增強配體的非平面性質（L5），產率能夠達到60 %，立體選擇性達到71 % e.e.。修飾二氫咪唑雜芳基結構修飾到配體上（L6），能夠得到更高的立體選擇性（80 % e.e.），同時產率有些降低（44 %，entry 7）。在吡啶結構上安裝鄰位氟官能團（L7）的配體導致產率和立體選擇性繼續降低（Entry 8），因此在二氫咪唑側繼續進行配體修飾。而且，發現加入50 mol % CsF能夠提高硼酸的轉化率，因此在各種優化的條件中加入CsF。對二配體的氫咪唑側進行優化，發現5位修飾乙基能夠將配體的tBu官能團靠近反應物分子。因此L9配體能夠得到優異的催化活性（85-86 %），立體選擇性達到90 % e.e.。最后，當5位安裝的配體具有更強的立體效應（芐基L10替代乙基L9），能夠改善立體選擇性，而且保證較好的轉化率（92 % e.e.）。因此，在最好的條件，以Na2CO3替代iPr2NEt堿，能夠得到88 %的測試收率和83 %的分離產物收率，產物的立體選擇性達到92 % e.e.。總之，優化后的反應條件為，CuTc催化劑，L10配體，Na2CO3和CsF添加劑，在乙二醇二甲醚溶劑和O2氣氛室溫條件下反應。天然L-氨基酸是一種價格便宜而且儲量豐富的含氮手性配體，這導致對應的相反立體結構的氨基酸非常稀少。比如立體結構相反的L10配體需要使用價格昂貴的D-氨基酸作為原料，這種方法因此具有明顯的優勢。通過簡單的將亞磺酰胺的芳基官能團以及芳基硼酸反應物交換，就能夠實現這個目的。當使用1d和2m或者1p和2q作為反應物，能夠分別得到3dm的兩種對映體。使用一對對映體（(S)-1ap和(R)-1ap）分別與2a進行反應，能夠以接近相同的對映異構體比例和相同的產率生成3apa和3apa′。這個結果說明方法學能夠非常有效的控制催化反應過程的立體選擇性。3aha通過MeOTf處理，分子中的2-吡啶官能團能夠被NaBH4消除，從而生成手性NH-亞磺酰胺4a，而且該過程能夠保持立體結構。這種NH-亞磺酰胺4a結構能夠生成一系列多種多樣的S(VI)或S(IV)衍生化合物。比如，通過立體選擇性催化氧化，能夠以立體結構保持的方式生成重要的藥物結構，亞磺酰亞胺（sulfoximine）化合物5。以稍微降低的立體結構生成目前沒有廣泛研究的S(VI)磺基二亞胺（sulfondiimines）化合物6。4能夠作為親核試劑與1-溴丁烷或者BrCN反應生成硫亞胺（sulfilimine）化合物7和8；4能夠發生酰基化或者Michael加成反應，生成N-官能團化的硫亞胺化合物9和10。該反應方法能夠用于合成藥物化合物。比如，根據Bayer公司生產的Pan-CDK抑制劑（CDK，(cyclin-dependent kinase），細胞周期蛋白依賴性激酶），這種方法能夠合成兩個專利保護的生物活性磺亞胺類似物分子的關鍵步驟。該反應能夠以60 %的總產率和80 % e.e.立體選擇性，合成一種治療退行性神經系統疾病的單磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）激動劑（15′）的類似物磺亞胺15。化合物20是亞砜基組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶EZH2抑制劑（20'）的類似物，該反應過程通過四步實現了步驟簡化合成，產率為28 %，86 % e.e.。而且，該反應能夠用于含有不穩定酯基官能團的18號化合物與2a反應生成手性磺亞胺產物，反應得到很好的立體選擇性，從而說明該反應的官能團兼容。總之，該反應方法實現了步驟簡化方式合成許多磺亞胺類的藥物化合物。
機理研究
使用DFT理論計算研究反應機理的化學選擇性和立體選擇性控制因素。計算了CuII化合物1′與芳基硼酸反應生成1的反應能量變化，隨后通過轉金屬化生成2中間體，2中間體與亞磺酰胺反應生成2a′。2a′中間體能夠在動力學控制作用下發生S-芳基化反應或者N-芳基化（能量更高）。因此，分別研究了S-芳基化反應過程、N-芳基化反應過程，從而更好的理解化學選擇性。發現S -芳基化反應過程的能量低6.0 kcal mol-1，這個現象導致反應產生化學選擇性。由于亞磺酰胺脫質子的需要導致N-芳基化的能壘更高，S-芳基化反應無需脫質子化步驟。因此，通過控制反應動力學克服了N-芳基化產物比S-芳基化產物穩定的優勢，能夠得到S-芳基化產物。作者通過實驗發現能夠與計算結果相符。此外，通過理論計算研究反應的立體選擇性機理。首先，通過相互作用-結構型變（ interaction–distortion）以及能量分解（energy decomposition）分析，發現相互作用能量和結構型變無法解釋立體選擇性。隨后，比較S和R立體結構的自由能。發現S型結構比R型結構的自由能能量低2.9 kcal mol-1，但是焓的區別僅為0.3 kcal mol-1，因此熵起到更重要的作用。進一步發現S芳基化反應以S立體選擇性的過程中生成8元環中間體，以R立體選擇性的過程中生成6元環中間體，計算結果顯示過渡態的環尺寸是導致自由能產生區別的重要原因。熵的區別在這個模型中一直存在，驗證了過渡態的環尺寸產生了熵的區別。
參考文獻及原文鏈接
Liang, Q., Zhang, X., Rotella, M.E. et al. Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s419,29-024-01213-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01213-5
